Gli itteri rappresentano il segno clinico dell’iperbilirubinemia. Valori di bilirubinemia totale compresi tra 1 e 3 mg/dL determinano una condizione di subittero, caratterizzata da una colorazione giallastra delle sclere; valori maggiori di 3 mg/dL determinano una condizione di ittero clinicamente evidente, caratterizzato dalla colorazione giallastra di sclere, cute e mucose. L’ittero e l’iperbilirubinemia asintomatica rappresentano condizioni cliniche comuni che possono essere causate da diversi disordini, che includono l’incrementata sintesi di bilirubina, l’alterata coniugazione di bilirubina, l’ostruzione biliare e l’infiammazione epatica.
Secondo una classificazione tradizionale, gli itteri possono essere distinti in base alla sede della causa in:
- pre-epatici = dovuti ad iperproduzione della bilirubina e caratterizzati da un incremento della forma indiretta;
- epatocellulari = dovuti a lesioni parenchimali del fegato che compromettono il metabolismo epatico della bilirubina, con conseguente incremento della bilirubinemia totale;
- post-epatici = dovuti ad ostruzione delle vie biliari, intra ed extra-epatiche.
L’iperproduzione di bilirubina è il risultato di un eccessivo catabolismo dell’eme che deriva dall’emoglobina che può essere dovuto ad anemia emolitica, stravaso di sangue nei tessuti o diseritropoiesi. Queste forme di ittero sono caratterizzate da un incremento della bilirubinemia indiretta, dovuto all’incapacità del fegato di metabolizzare la bilirubina in eccesso.
ITTERO PRE-EPATICO
Nel caso dell’ittero da iperbilirubinemia indiretta, la bilirubina non coniugata legata all’albumina non passa nelle urine (quindi tale alterazione non è evidenziabile attraverso l’esame delle urine) e presenta, in accordo con la sua natura chimica, alta affinità per i lipidi di membrana, causando alterazioni delle membrane cellulari soprattutto a livello del sistema nervoso. Questo si traduce in un ematocrito alterato, oppure può presentare altre due cause: un problema di captazione a livello epatico o un difetto di coniugazione della bilirubina.
Queste forme di ittero sono caratterizzate da una normale produzione di bilirubina che, però, il fegato non è in grado di metabolizzare completamente, determinando un incremento della bilirubina indiretta.
Le alterazioni relative al rilascio di bilirubina al fegato e al meccanismo di internalizzazione della bilirubina negli epatociti ne determinano una ridotta captazione epatica. Lo scompenso cardiaco congestizio o lo shunt portosistemico riducono il flusso di sangue epatico e il rilascio di bilirubina agli epatociti, determinando una iperbilirubinemia principalmente indiretta. In alcuni pazienti con cirrosi, il contatto diretto del plasma con gli epatociti potrebbe essere compromesso dalla capillarizzazione delle cellule endoteliali sinusoidali (perdita delle fenestrature), determinando un’ulteriore riduzione della captazione di bilirubina. Altre cause di alterata captazione di bilirubina includono la sindrome di Gilbert e la somministrazione di vari farmaci; in quest’ultimo caso, i difetti farmaco-indotti di solito si risolvono entro 48 ore dall’interruzione della terapia.
La ridotta o assente sintesi dell’enzima UGT1A1 rappresenta una delle principali cause di ittero da difetti di coniugazione della bilirubina e si può riscontrare in diversi disordini acquisiti o ereditari, quali la sindrome di Gilbert e la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e II.
SINDROME DI GILBERT
La sindrome di Gilbert, in particolare, è un disordine ereditario benigno, trasmesso con modalità autosomica dominante, caratterizzato da un difetto della captazione di bilirubina associato ad un deficit della glucuronidazione dovuto ad alterazioni del gene che codifica per l’enzima UGT1A1. A parte l’ittero, i pazienti sono tipicamente asintomatici e non è necessario alcun trattamento.
ITTERO EPATOCELLULARE
L’ittero epatocellulare, invece, può dipendere da un problema di tipo tossicologico, da un danno effettivo del parenchima a causa di tossine oppure da un danno in seguito ad un episodio infettivo.
ITTERO POST-EPATICO
L’aumento della concentrazione di bilirubina diretta negli itteri post-epatici può essere dovuto ad alterata escrezione epatica, a disordini familiari o ereditari e a disordini acquisiti.
Queste forme di ittero sono caratterizzate da una normale produzione di bilirubina, che viene captata e coniugata a livello epatico ma non viene regolarmente escreta, determinando un accumulo di bilirubina diretta che viene riversata nel sangue e raggiunge la circolazione. Poiché la bilirubina diretta è solubile in acqua, viene filtrata a livello glomerulare ed eliminata con le urine conferendole un caratteristico colore giallo-marrone. In queste forme di ittero, pertanto, si riscontra iperbilirubinemia diretta e bilirubinuria. L’alterata escrezione può essere dovuta a colestasi intra o extra-epatica, motivo per il quale negli itteri post-epatici risultano alterati anche i marcatori di colestasi.