EPIGENETICA

L’epigenetica è una branca della genetica che si occupa dei cambiamenti fenotipici ereditabili da una cellula o un organismo, in cui non si osserva una variazione del genotipo. È stata definita come “lo studio dei cambiamenti mitotici e meiotici ereditabili che non possono essere spiegati tramite modifiche della sequenza di Dna”.

Nel codice genetico l’intero corredo genico, in base al momento metabolico della cellula (lo sviluppo, la crescita o l’invecchiamento), può variare determinando il fatto che alcuni geni vengono silenziati o espressi. L’epigenetica influenza l’espressione genica con modifiche del grado di compattezza della cromatina attraverso acetilazione o deacetilazione degli istoni, metilazione e demetilazione di geni in determinate regioni ricche di CG e attraverso regolazioni post-trascrizionali. Quindi, viene ereditata una sorta di “impronta” molecolare sul genotipo che determina il grado di attivazione dei geni, la cui sequenza, però, rimane identica.

Meccanismi di regolazione epigenetica

Vi sono diversi livelli di regolazione dell’espressione genica: la regolazione post-trascrizionale è uno di questi e avviene attraverso RNA o piccoli frammenti di RNA che interferiscono con la stabilità dell’RNA, con la possibilità di leggere quell’RNA e con la stabilità delle proteine.

Anche il sistema ubiquitina-proteasoma potrebbe essere un ulteriore sistema epigenetico con cui la cellula regola la disponibilità, la degradazione o la stabilizzazione di una proteina. Tutto questo è regolato dell’epigenetica, anche se quando parliamo di epigenetica in senso più stretto, ci riferiamo alle modificazioni quali metilazione e acetilazione del DNA e degli istoni.

L’epigenetica può essere considerata un trait d’union tra l’ambiente (e tutti gli stimoli che riceviamo da esso) e la genetica.

La peculiarità più interessante di una modificazione epigenetica è che essa può avere luogo in risposta a stimoli ambientali esterni che riguardano, appunto, l’ambiente che ci circonda, il nostro stile di vita (compresa l’alimentazione) e il nostro stato di salute.

L’aspettativa di vita media è aumentata enormemente negli ultimi anni. Questo potrebbe essere dovuto a un insieme di fattori, che vanno dal corretto stile di vita e dall’eredità di condizioni predisponenti la longevità. Alcune modifiche epigenetiche avvengono per stimoli ambientali, ma poi vengono trasmessi alla prole. Quindi, c’è una sorta di memoria delle modifiche epigenetiche

Metilazione del DNA

La metilazione del Dna è un processo che consiste nel legame di un gruppo metile (-CH₃) ad una base azotata. La metilazione fisiologica del Dna dipende da metiltransferasi. Il genoma dei mammiferi è quasi tutto metilato, ad eccezione di alcune zone ricche del dinucleotide CG, solitamente abbondanti in regioni regolative e promotori dei geni eucariotici, che si trovano nel primo esone dei geni (chiamato start site, ossia sito di start) che servono come target per la metiltransferasi.

Se le regioni ricche di CG, dette isole CpG, vengono metilate, il gene verrà silenziato. Il grado di metilazione può anche dipendere da polimorfismi. A livello genomico le sequenze sono interrogate attraverso array.

Un polimorfismo, quindi, può interferire con un processo biologico perché altera il livello di metilazione di un gene.

Riprogrammazione epigenetica

L’epigenetica è fondamentale durante l’embriogenesi; le modificazioni epigenetiche del genoma sono generalmente stabili nelle cellule somatiche di organismi pluricellulari. Nelle cellule germinali e negli embrioni ai primi stadi di sviluppo, tuttavia, la riprogrammazione epigenetica si verifica sull’ampia scala genomica e include meccanismi di demetilazione del Dna e rimodellamento degli istoni.

La riprogrammazione epigenetica ha un ruolo importante nell’imprinting, nella naturale e sperimentale acquisizione della totipotenza e pluripotenza e dell’ereditarietà epigenetica attraverso le generazioni.

La riprogrammazione epigenetica si verifica in due distinte fasi nei mammiferi: nelle cellule germinali primordiali (PGC)e nello zigote subito dopo la fecondazione. Questa riprogrammazione comporta la cancellazione della metilazione del Dna così come la perdita di modifiche istoniche. La perdita di metilazione del Dna nelle PGC è veramente globale e solo il 7% dei CpG rimangono metilate. Allo stadio di blastocisti il genoma embrionale verrà gradualmente rimetilato e le cellule si specializzeranno grazie al diverso grado di metilazione.

La metilazione del DNA può indurre diverse patologie attraverso tre meccanismi fondamentali:

  • Danni al DNA che inducono tumori e malattie ereditarie;
  • Errato silenziamento dell’espressione genica (sindromi genetiche come la sindrome di Rett);
  • Silenziamento scorretto di specifici geni, potremmo avere un oncogene ipometilato e un oncosoppressore ipermetilato.